Erste maßgeschneide Gentherapie erfolgreich am Menschen angewandt

english summary: For the first time a baby boy received a personalized CRISPR/CAS-based gene-editing treatment to cure a rare, but deadly mutation. So far he is doing well. But are such treatments sustainable?

Liebe Leser,
Gentherapien sind mittlerweile mehrere am Markt, auch eine Gentherapie auf CRISPR/Cas9-Basis (bei der gezielt ein Gen mit einer "DNA-Schere" editiert wird) wurde schon 2023 von der FDA zugelassen (mehr dazu hier), aber bei dieser neuen Entwicklung wurde eine maßgeschneiderte Gentherapie speziell für ein bestimmtes Baby entwickelt, überprüft, zugelassen und eingesetzt.

^{https://www.scientificamerican.com/article/first-personalized-crispr-treatment-gives-baby-new-lease-on-life/}

Das Baby, KJ Muldoon, litt unter einer extremst seltenen Erbkrankheit (weil es die gleiche fehlerhafte Kopie von beiden Eltern geerbt hatte), bei der das mitochondriales Enzym Carbamoylphosphat-Synthetase I (CPS-1) nicht richtig funktioniert. Dieses Enzym ist essentiell für den Abbau von Proteinen, denn es bildet aus Ammoniak (das beim Proteinabbau entsteht) und Hydrogencarbonat das harmlose Carbamoylphosphat. Ohne dieses Enzym sammelt sich im Blut Ammoniak an und schädigt vor allem das Gehirn. Eine in der Natur absolut tödliche Mutation, die bislang nur durch die Transplantation einer Leber behandelt werden konnte. Aber nur die Hälfte der Babies leben lang genug, bis eine geeignete Leber gefunden ist (Quelle).

Daher versuchte das Ärzteteam rund um Rebecca Ahrens-Nicklas im Kinderspital von Philadelphia, Pennsylvania einen neuen Ansatz, Base Editing, ein modifiziertes CRISPR/Cas9-Verfahren, bei dem nur ein einzelnes Basenpaar gezielt ausgetauscht wird und das Risiko des zufälligen Einfügens (oder der Verlust) von DNA-Fragmenten weit geringer ist als bei der "normalen" CRISPR/Cas-Methode, weil beim Base Editing kein Doppelstrangbruch erfolgt. Dieses Verfahren wird bislang vor allem in der Krebstherapie eingesetzt.

Schema, wie Base Editing funktioniert: Der entsprechend zusammengesetzte Enzymkomplex macht an einer bestimmten, genau auswählbaren Stelle aus einem G-C ein G-U (Uracil), das dann durch die körpereigene DNA-Reparatur in ein T-A repariert wird (oben) oder aus einem T-A ein T-I (Inosin) und letzlich ein G-C.

^{https://eu.idtdna.com/pages/education/decoded/article/single-base-editing}

Das Bemerkenswerte ist, dass die Gentherapie für genau diese eine Punktmutation eines bestimmten Patienten speziell angepasst wurde, an Mäusen und Affen getestet und von der FDA zugelassen wurde, und das alles in nur 6 Monaten!

Das Baby hat insg. 3 dieser Gen-Editierungsbehandlungen bekommen und es geht ihm soweit gut (mittlerweile ist es 10 Monate alt). Die Medikamente, die seine Ammoniak-Spiegel reduzierten, konnten weitgehend abgesetzt werden und es darf auch erstmals die Menge an Proteinen zu sich nehmen, die für sein Alter angemessen ist. Davor musste es eine strenge proteinarme Diät einhalten, die natürlich nicht gesund war, weil Proteine wichtig für die Entwicklung sind.

Das Problem: Sind schon Gentherapie-Lösungen, die für hunderte Menschen gedacht sind (wie z.B. die ß-Thalassämie-CRISPR/Cas-Gentherapie) unverschämt teuer - eine Gentherapie, die nur für einen einzelnen Menschen angepasst wird, ist eigentlich unbezahlbar und ein reines Prestige-Projekt von bestimmten Kliniken. Es ist kein nachhaltiger Ansatz (außer für sehr Reiche, bzw. deren Nachwuchs), von den komplett unbekannten möglichen Langzeit-Nebenwirkungen ganz abgesehen...

Kontext dazu:

Vor 3 Jahren hatte ich hier vorhergesagt, dass die Gentherapie am Menschen durch Schlagzeilen und Erfolgsmeldungen wie diese allmählich "etabliert" werden wird (ich hatte den Ausdruck "salonfähig" benutzt). Und bisher ist meine Prognose sogar schneller eingetreten als ich gedacht hatte. Ja, es ist schon eine große Versuchung, Leben zu retten durch solch innovative Methoden, und solange die Gentherapie nicht in Keimzellen passiert, werden die solcherart Therapierten ihr verändertes Genom auch nicht weitervererben können (anders als die 2 chinesichen Designerbabies von 2018, die aber international "geächtet" wurden).
Aber mittlerweile sehe ich die Dinge (noch) kritischer. Aus ethischer Sicht stellt sich die Frage, ob es vertretbar ist, eine Therapie, die Millionen Euro kostet, einigen Wenigen zukommen zu lassen, wenn gleichzeitig aus Spargründen innovative Medikamente für die breite Masse nicht erhältlich sind. Das führt aber zu einer ganz anderen Debatte, um die es mir gar nicht geht. Selbst wenn das finanzielle Verteilungsproblem gelöst wäre (oder die Kosten mit der Zeit sinken), wo wird die Grenze gesetzt? Ich rede hier vom Transhumanismus und die Gefahr, dass je erfolgreicher Gentherapien und andere Körpermodifizierungen sind (auch Neuralink hatte in letzter Zeit einige Erfolge aufzuweisen), desto größer der soziale Druck, sich solchen Behandlungen zu unterziehen. Noch ist der Preis eine natürliche Barriere, die technischen Limitierungen werden es bald nicht mehr sein. Es ist nur eine Frage der Zeit, bis Gentherapie (und Neuroimplantate) von einer lebensrettenden Maßnahme zu einer Option für "Menschen-Upgrading" werden. Weniger anfällig für bestimmte Krankheiten? Robuster Körper mit schnelleren Reflexen? Eltern werden in Zukunft vor einer schwierigen Wahl stehen...

Es wäre wünschenswert, wenn mehr Geld investiert wird, um z.B. die massiv sinkenden Fertilitätsraten nicht nur in der westlichen Welt zu untersuchen und dagegen zu wirken, anstatt Hightech-Gentherapien für Einige Wenige zu vervollkommnen, insbesondere wenn die Mittel begrenzt sind. Ansonsten könnte der Verdacht aufkommen, dass es gar nicht gewünscht ist, den drohenden Bevölkerungskollaps zu verhindern...

^{https://www.faz.net/aktuell/wissen/die-geburtenraten-sinken-weltweit-droht-ein-bevoelkerungskollaps-19867241.html}

Quellen:
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2504747
https://www.scientificamerican.com/article/first-personalized-crispr-treatment-gives-baby-new-lease-on-life/

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